Lo stadio fu costruito per volontà del presidente del Milan Piero Pirelli nel 1926. Il progetto fu affidato all'ingegnere Alberto Cugini e all'architetto Ulisse Stacchini, e l'impianto sorse nel quartiere di San Siro, da cui prese il nome popolare. La prima partita ufficiale si disputò il 19 settembre 1926, con il Milan che affrontò l'Inter in un derby inaugurale.
Inizialmente lo stadio poteva ospitare circa 35.000 spettatori, con tribune disposte solo su due lati del campo. La struttura era pensata per accogliere le esigenze calcistiche del Milan, che ne fu il primo e unico utilizzatore per diversi anni.
Nel 1935 il Comune di Milano acquistò lo stadio e lo concesse in uso anche all'Inter, che iniziò a giocarvi stabilmente dal 1947. Da quel momento San Siro divenne la casa condivisa delle due squadre milanesi, un caso unico nel panorama calcistico mondiale. Nel novembre 2025, Milan e Inter hanno acquistato congiuntamente lo stadio e l'area circostante dal Comune per 197 milioni di euro, ponendo fine a quasi 90 anni di proprietà comunale.
Nel 1980 lo stadio fu intitolato a Giuseppe Meazza, leggendario calciatore che vestì le maglie di Inter e Milan e fu due volte campione del mondo con l'Italia nel 1934 e nel 1938. Da allora il nome ufficiale dell'impianto è Stadio Giuseppe Meazza, anche se per tutti resta semplicemente San Siro.
In occasione dei Mondiali di Italia '90, lo stadio fu oggetto di una profonda ristrutturazione. Furono aggiunti il terzo anello e le iconiche quattro torri cilindriche di sostegno, opera degli architetti Giancarlo Ragazzi e Enrico Hoffer. La capienza fu portata a oltre 85.000 posti, rendendo San Siro uno degli stadi più grandi e imponenti d'Europa.
Nel corso degli anni la capienza è stata progressivamente ridotta per adeguamento alle normative di sicurezza e per migliorare il comfort degli spettatori, fino agli attuali circa 75.817 posti. Nonostante ciò, San Siro resta uno degli impianti più capienti d'Italia e tra i più grandi d'Europa.